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新冠肺炎治疗药物有哪些?COVID-19治疗药物潜在相互作用研究进展

  自2019年12月以来,我国爆发了因严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19),随着疫情的蔓延,境外也相继爆发此类疾病,全球感染人口超10万,导致3千余人死亡。在感染SARS-CoV-2的患者中,部分患者都出现多种并发症(包括原有基础疾病),病情相对较重。在治疗过程中,除了抗病毒治疗外,还要治疗并发症,临床需要采取联合用药的方式进行治疗,联合用药过程中可能会引起药物–药物相互作用。

  药物–药物相互作用从机制上主要分理化相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄多个阶段,发生率较高,且在临床上不易觉察,是导致临床药物治疗失败,或发生毒副作用等严重不良反应的重要因素[1-2]。美国食品药品监督管理局(FDA)和国家食品药品监督管理总局(CFDA)都非常重视药物相互作用,并将多个容易发生严重相互作用的药品撤出市场,如西立伐他汀和特非那定。细胞色素P450(CYP450)酶是机体重要的代谢酶,参与了市场上80%左右药物的代谢。当药物对CYP450酶产生抑制或受诱导作用时,都可能会影响合用药物的代谢而发生代谢性的药物相互作用,引起合用药物的血药浓度急剧升高或下降,导致临床疗效增强甚至产生毒副作用,或临床疗效减弱导致治疗失败。由CYP450酶介导的药物相互作用发生率较高,占药动学相互作用的40%左右。

  P-糖蛋白(P-gp)是一个能量相关性的外排转运蛋白,主要通过三磷酸腺苷(ATP)水解所释放的能量将细胞内的药物泵出细胞外,从而降低细胞内药物浓度。P-gp分布于全身多个重要脏器中,其在药物的吸收、分布和排泄等药动学过程中发挥着重要作用。同CYP450酶一样,药物对P-gp功能的诱导或抑制同样也可以导致药物相互作用的发生。此外,药物对II相代谢酶活性的影响,如尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和磺酸基转移酶(SULT)等,也会引起药物相互作用的发生。

  新冠肺炎治疗药物有哪些?

  到目前为止,全球范围内尚无治疗COVID-19的特效药物。在我国《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中推荐治疗COVID-19的西药包括洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔、干扰素和磷酸氯喹等;中药主要包括连花清瘟胶囊、热毒宁注射液、醒脑静注射液和喜炎平注射液等。在推荐的这些药物中,有多种药物对药物代谢酶或/和药物转运体均有较强的抑制作用[7-16],见表1。

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  据流行病学数据显示,有超过30%的药物不良反应是由药物相互作用所引起的。虽然在近期发布的相关指南中多次强调注意抗COVID-19药物间的相互作用,但却无相应的详述。因此,本文将重点从药物代谢酶和转运体等方面对抗COVID-19药物的潜在相互作用进行综述,以期为COVID-19的临床安全、合理用药提供参考。

  1洛匹那韦/利托那韦的潜在相互作用

  洛匹那韦/利托那韦是在我国相关诊疗指南中最早被推荐的抗COVID-19化学药物。洛匹那韦/利托那韦(4∶1)为复方制剂,其中洛匹那韦主要由CYP3A4酶介导代谢,即为CYP3A的底物;而利托那韦既是CYP3A4和CYP2D6的底物,也是CYP3A4的强抑制剂。该复方就是利用利托那韦抑制洛匹那韦的代谢,从而提高血浆中洛匹那韦的药物浓度以达治疗效果。此外,利托那韦还是OATP1B1、OATP1B3和P-gp的强抑制剂[4,18]。因此,其与多种药物联用都可能引发药物相互作用而导致临床治疗失败或增加毒副作用[12,18-24],见表2。

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  王延涛等[21]的回顾性分析研究显示,患者在连续使用洛匹那韦/利托那韦与硼替佐米(CYP450酶的底物,同时也是CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4的弱抑制剂)联合治疗2周时,发生了药物性的肝损伤。因此,临床上应尽可能避免同时使用洛匹那韦/利托那韦和硼替佐米进行治疗。如果必须使用时,应定期监测肝功能或调整硼替佐米(不良反应与其给药剂量及累积剂量呈正相关)的剂量。

  据报道,洛匹那韦/利托那韦与他汀类药物如阿托伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀等联合使用会通过抑制CYP3A4酶或转运体蛋白的活性使他汀类药物代谢和转运减慢,导致血药浓度急剧升高,引起肌病的发生。Mah等报道1例患者同时使用洛匹那韦/利托那韦、阿托伐他汀和克拉霉素等药物治疗后,出现丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶、总胆红素升高,1周后出现了持续的剧烈肌肉疼痛,严重时下肢出现短暂的感觉和运动能力丧失。在停用阿托伐他汀和克拉霉素后肌痛逐渐减轻并恢复。因此,不建议洛匹那韦/利托那韦与阿托伐他汀或辛伐他汀联合使用。如必须使用他汀类降脂药时,可以使用其他非CYP3A4酶代谢药物如氟伐他汀或普伐他汀。

  大环内酯类抗生素中多种药物如红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等主要由CYP3A4介导代谢,同时也是CYP3A4的抑制剂,这两类药物合用时也可能发生药物相互作用。Ouellet等观察患者合用利托那韦与克拉霉素后的药动学变化情况,结果发现利托那韦显著抑制克拉霉素的代谢,两药合用后克拉霉素血药浓度曲线下面积(AUC)增加77%,平均半衰期由5 h增加到14 h;利托那韦药的AUC增加了12.5%,峰值血药浓度增加了15.3%,终末半衰期由3.47 h增加到3.87 h。

  利托那韦可通过影响CYP3A4/5酶活性抑制氟替卡松丙酸酯在体内的代谢,两药合用可显著增加氟替卡松丙酸酯的血浆浓度,从而引起库欣综合征并导致肾上腺抑制。当这两种药物合用时,应注意密切观察患者用药后的情况。可能发生类似不良反应的药物包括布地奈德和曲安奈德等。地塞米松则可诱导CYP3A酶表达,两药合用可能会导致洛匹那韦/利托那韦血药浓度降低。

  圣约翰草和银杏提取物可诱导机体CYP3A4的表达,使洛匹那韦/利托那韦的血药浓度降低,因此,不推荐同时使用圣约翰草提取物或银杏提取物与洛匹那韦/利托那韦同时使用。Robertson等通过健康志愿者观察银杏提取物对洛匹那韦/利托那韦在人体暴露的影响。研究结果显示与银杏提取物合用后,虽然洛匹那韦/利托那韦的暴露未受显著影响,但受试者出现包括头痛、头晕、口渴、腹泻、食欲不振和胃不舒服等临床症状;实验室检查发现部分受试者出现肝酶、胆固醇和三酰甘油有轻度升高,总胆红素轻度至中度升高。

  2阿比多尔的潜在相互作用

  阿比多尔是由前苏联药物化学研究中心开发的一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物,其作用机制是通过激活体内的抗病毒蛋白,特异性的阻断病毒包膜和宿主细胞膜的融合,对DNA和RNA病毒均有抑制作用,且对RNA病毒的抑制作用强于DNA病毒。此外,阿比多尔还可诱导机体产生干扰素,间接发挥抗病毒作用[26]。李兰娟院士团队研究发现阿比多尔在10~30μmol/L下能有效抑制SARS-CoV-2。在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中,阿比多尔的推荐剂量为200mg/次,3次/d,疗程不超过10 d。

  阿比多尔在人体内主要经肝代谢,通过粪便和尿液排出体外。在阿比多尔的I相代谢过程中,CYP3A4酶是其主要的代谢酶,即阿比多尔是CYP3A4酶的底物。因此,当阿比多尔与CYP3A4酶抑制剂如利托那韦、环孢素及酮康唑合用时,可能会引发药物相互作用。因此,在COVID-19患者的治疗过程中,应注意避免洛匹那韦/利托那韦与阿比多尔联合使用。此外,UGT酶参与了阿比多尔的II相代谢,其中UGT1A9是其II相代谢的主要代谢酶。近年来研究发现阿比多尔还是UGT1A9和UGT2B7的强阳性抑制剂,提示当其与UGT1A9和UGT2B7的底物药物合用时可能发生药物相互作用。

  3干扰素的潜在相互作用

  干扰素(INF)是机体受到刺激时产生的一种糖蛋白,可干扰病毒的基因转录或蛋白组分的翻译发挥抗病毒作用,但缺乏特异性。根据其基因序列、染色体定位和受体特异性分为3型,即Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型干扰素,Ⅰ型干扰素的抗病毒活性优于Ⅱ型干扰素,Ⅱ型抗肿瘤和免疫调节活性强。IFN-α是目前常用的抗病毒药物,属于Ⅰ型干扰素,其给药途径包括雾化吸入和肌注等。研究显示雾化吸入给药后干扰素在肺组织中的浓度和滞留时间比肌肉注射的更高和更长,且雾化吸入的不良反应相对较少。目前关于干扰素的药物相互作用研究报道较少,仅有少量文献报道家蚕细胞基因工程人α1干扰素(rhINF-α1)与氟尿嘧啶合用存在拮抗作用。

  4磷酸氯喹的潜在相互作用

  作为一种经典的抗疟药物,氯喹除了具有治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的作用外,近期研究发现磷酸氯喹对新冠病毒有较好的抑制作用。考虑到氯喹的药动学性质及毒副作用,相关诊疗方案及专家共识对其用法用量进行了调整。

  氯喹在人体内主要由P450通过N-脱烷基途径生成脱乙基氯喹和双脱乙基氯喹;CYP1A2、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5亚型都参与这一代谢过程,其中CYP2C8、CYP2D6和CYP3A4/5是氯喹脱乙基化的主要酶。此外,氯喹在人体内还能抑制CYP2D6的活性。上述研究提示当氯喹与CYP2C8、CYP2D6和CYP3A4/5强抑制剂药物联合给药时,发生药物–药物相互作用的可能性很大,如大环内酯类抗菌药物红霉素、克拉霉素和阿奇霉素等,抗真菌药物酮康唑、氟康唑和伊曲康唑及利托那韦等可通过抑制CYP3A4或/和CYP2C8酶的活性使氯喹代谢减速,使其血药浓度升高而增加发生毒副作用的风险。奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、美托洛尔、他莫昔芬和地昔帕明等均可通过抑制CYP2D6活性而增加氯喹发生毒副作用的风险。文献报道西咪替丁和奎尼丁等P450酶抑制剂可增加氯喹对肝细胞毒性作用,导致肝细胞死亡。此外,氯喹还可通过溶酶体下调OATP1B1的转运活性引起OATP介导的药物相互作用,增加他汀类药物如匹伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀血药浓度,导致增加肌病发生的风险。

  5抗COVID-19中药注射剂的潜在相互作用

  在《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第七版)》中,推荐用于重型和危重型COVID-19的中药注射液包括喜炎平注射液、痰热清注射液和热毒宁注射液等。由于多种原因,我国几乎所有的中药(包括中药注射剂)在研发过程中均未系统开展过中药–药物相互作用研究,其说明书中药物相互作用部分多标注为“尚无本品与其他药物相互作用的信息”和“尚缺乏临床研究资料”等。而相关研究显示,中药注射剂的不良反应与合并用药密切相关。多种中药也可通过严重影响代谢酶或转运体活性引起中药–药物相互作用。

  中药注射剂与西药注射剂联合使用过程中,理化因素方面的药物相互作用(配伍禁忌)不可忽视。研究显示热毒宁注射液与多种头孢菌素类药物(如头孢唑林、头孢呋辛和头孢哌酮等)、喹诺酮类药物及核苷类抗病毒药物注射剂之间存在配伍禁忌[38-40]。药动学与药效学相互作用是引起中药–药物相互作用的主要因素,其中由药物对代谢酶和转运体活性影响引起的药动学相互作用最为常见。在有关热毒宁注射液的药物不良反应报道中,联合用药占29%左右。Geng等[41]通过大鼠体内实验研究发现,热毒宁注射液对大鼠CYP2C11、CYP2D1和CYP3A1/2的酶活性具有显著抑制作用;同时,在高剂量下对CYP1A2酶有抑制作用,而在低、中剂量下则对CYP1A2起诱导作用。司海红等[42]研究显示,热毒宁注射液对大鼠CYP1A2、CYP2C9和CYP2C19有一定的诱导作用,对CYP3A1/2和CYP2D6则无明显诱导作用。

  王春雪通过大鼠体内研究热毒宁注射液与利巴韦林联合用药后的药动学变化情况,结果发现热毒宁注射液能改变利巴韦林的药动学,使利巴韦林在各脏器中分布量增加,其中肝脏仍分布最多,且在尿液和胆汁排泄量减少。两药多次合用后使利巴韦林的血药浓度大幅增高,消除滞缓,药物蓄积在肝脏,可能会增加利巴韦林的毒副作用。因此,在抗COVID-19治疗过程中,不建议这两药联合使用。

  除了热毒宁注射液外,叶林虎等通过人肝微粒体研究发现醒脑静注射液对CYP2C19有较强的抑制作用,对CYP2D6、CYP3A4、CYP2E1和CYP2C9有微弱的抑制作用,提示该药与质子泵抑制或氯吡格雷等CYP2C19底物合用可能会发生中药-药物相互作用。孙亮[13]通过大鼠体内药动学研究发现痰热清注射液可通过抑制P450酶活性从而抑制西罗莫司的代谢使其生物利用度升高。高森[16]采用大鼠肝微粒体研究发现参麦注射液对CYP2C9有抑制作用,参附注射液对大鼠CYP1A2、CYP3A4和CYP2C9均有抑制作用;临床应尽量避免这两种中药注射剂与CYP2C9的底物如氟伐他汀、格列齐特及罗格列酮等药物合用,以免发生肌痛或低血糖等不良反应。叶林虎等报道喜炎平注射液对人肝微粒体CYP3A4和CYP2E1酶有显著抑制作用;以上提示在COVID-19的治疗过程中,应尽量避免参附、喜炎平注射液与CYP3A4酶的底物药物如洛匹那韦/利托那韦、阿比多尔及硫酸奎宁等药物合用,以免发生药物相互作用增加治疗药物的毒副作用。

  6结语

  随着人类疾病谱的不断变化,联合用药几乎覆盖了临床所有的治疗领域。在缺乏特效治疗药物的情况下,中药在COVID-19的治疗过程中发挥重要的作用,中西药联用是我国独具特色的治疗模式。科学合理的药物联用能够实现药效上的优势互补,达到西药或中药单独给药无法达到的治疗效果;而不合理的联合用药往往会导致药物相互作用出现,引起药物不良反应发生,加重患者的病情,严重者甚至危及生命。因此,在临床治疗过程中,应尽量避免具有潜在相互作用的药物联合使用。同时,抗COVID-19中药–药物相互作用值得进一步的深入研究。

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